Piccole dosi di Chinidina inibiscono l'idrossilazione del Propafenone, rallentando la metabolizzazione del Propafenone. Il Propafenone produce aumenti dose-dipendente dei livelli sierici di Digitale di circa il 35% dopo somministrazione di 450 mg e dell'85% dopo 900 mg di Propafenone. Nella necessità di una somministrazione contemporanea di Propafenone e Digitale, la quantità di Digitale da somministrare deve essere ridotta. La concomitante sommnistrazione di Propafenone e di Propranololo (o Metoprololo) produce un aumento delle concentrazioni plasmatiche ed un aumento dell'emivita di eliminazione del Propranololo (o Metoprololo). Non si è invece osservato alcun cambiamento dei livelli plasmatici del Propafenone. Il Propafenone sembra inibire l'idrossilazione dei beta-bloccanti. Le concentrazioni plasmatiche del Warfarin possono aumentare quando viene somministrato assieme al Propafenone. In uno studio le concentrazioni plasmatiche del Warfarin sono aumentate del 39%. Il tempo di protrombina è aumentato del 25%.
Nel caso di somministrazione concomitante tra Warfarin e Propafenone è necessario tenere monitorato il tempo di protrombina. Il Propafenone può alterare i livelli plasmatici di altri farmaci., come la Desipramina, Ciclosporina, Teofillina. L'antibiotico Rifampicina accelera il metabolismo del Propafenone, riducendo i livelli del Propafenone , abbassandone l'efficacia terapeutica.( Xagena_2001 )